2018年11月國際肺癌關注月，盤點肺癌最新研究進展
2018年11月30日/生物谷BIOON/---國際肺癌關注月是世界肺癌聯盟在2001年發起的一項全球性倡議，目的是呼吁世界各國重視肺癌的預防，提高人們對肺癌的防癌、抗癌意識，普及肺癌的規范化診療知識。這一呼吁得到了世界上許多國家的響應，把每年的11月定為“國際肺癌關注月”。
世界衛生組織指出，40%以上的癌癥是可以預防的，與癌癥相關的危險因素主要包括慢性感染、飲食不合理、負面情緒以及不良生活習慣等。
2018年2月，國家癌癥中心發布了最新一期的全國癌癥統計數據表明，肺癌位居全國發病首位，每年發病約78.1萬；我國男性肺癌發病率、死亡率均排名第一位，可能與我國男性較高吸煙率有關。我國女性肺癌發病率排名第二位，死亡率排名第一位，可能與女性二手煙暴露、室內油煙、燃料污染和室外空氣污染有關。
肺癌早期診斷至關重要，如果能夠早發現、早診斷、早治療，就可以將病灶殺死在萌芽階段。近年來，科學家們在肺癌致病機制、診斷和治療方面不斷取得進展?；诖?，小編針對肺癌最新研究進展，進行一番梳理，以饗讀者。
1.Science子刊：發現促進癌癥生長的一種新機制
doi:10.1126/scitranslmed.aat5933
在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校的研究人員鑒定出肺癌細胞能夠利用一種稱為SGLT2（sodium glucose transporter 2, 鈉葡萄糖轉運蛋白2）的蛋白獲得葡萄糖。這一發現提供證據表明SGLT2可能是一種新型生物標志物，科學家們可能利用它協助診斷肺部癌前病變和早期肺癌。相關研究結果發表在2018年11月14日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Sodium-glucose transporter 2 is a diagnostic and therapeutic target for early-stage lung adenocarcinoma”。
這項研究表明在更容易治療的時候，人們可能能夠更早地檢測肺癌。通過使用SGLT2作為一種生物標志物，不僅可能比當前更早地發現肺癌，而且甚至可能在癌前病變發生癌變之前發現它。這些研究人員還提供了證據表明作為美國FDA批準的一類常用的SGLT2抑制劑藥物，列凈類藥物（目前用于治療糖尿?。┛赡苡兄谧钄喟┘毎械腟GLT2活性。列凈類藥物可能用于阻斷葡萄糖攝取并有助于減少腫瘤生長。
2.Oncogene：上海大學學者發現促進肺癌發生的microRNA并揭示作用機制
doi:10.1038/s41388-018-0534-3
最近來自上海大學生科院的研究人員在國際學術期刊Oncogene上報道miR-411-5p/3p在人類非小細胞肺癌組織和細胞系中存在顯著表達增加。研究表明miR-411-5p/3p過表達可以加速非小細胞肺癌細胞的增殖和遷移，并可以抑制細胞凋亡。
從機制上說，研究人員證實SPRY4是miR-411-5p/3p的直接靶點，miR-411-5p/3p可以促進體內肺腫瘤生長，顯著抑制SPRY4表達，并誘導EGFR和AKT信號激活，同時也會誘導腫瘤組織發生上皮間充質轉化過程。
除此之外，研究人員還發現miR-411-5p也會靶向腫瘤抑制因子TXNIP，在SPC-A1細胞中參與正向調控細胞周期進展，而在H1299細胞中并沒有觀察到這一現象。研究人員認為H1299細胞中TXNIP的mRNA水平比較低，這可能是與SPC-A1細胞在細胞周期方面產生不同應答的原因，但還需要更多研究進行證實。
3.JCI Insight：突破！僅用一滴血就能監測肺癌患者對療法的反應
doi:10.1172/jci.insight.59125
近日，一項刊登在國際雜志JCI Insight上的研究報告中，來自日本大阪大學的科學家們通過研究開發出了一種簡單的方法來檢測納武單抗對機體的效應，這種方法能夠幫助測定患者在接受療法后數周內納武單抗與T細胞的PD-1蛋白結合的分子機制，相關研究或能提供關鍵的信息來幫助研究人員更加有效地治療癌癥患者。
圖片來源：Osaka University。
文章中，研究人員對肺癌患者的肺液和血液樣本進行分析，測定了與T細胞結合的納武單抗的水平，同時研究人員還分離了僅與納武單抗結合的T細胞，從而深入研究細胞的激活作用。研究者發現，納武單抗對T細胞的效應通常會在患者服藥后持續相當長一段時間。Atsushi Kumanogoh博士說道，我們所開發的這種方法在患者中非?？尚?，即使患者已經停止了治療，納武單抗仍然能與患者機體的T細胞結合超過20周時間；此外，納武單抗停止與T細胞結合時的血漿濃度以及所結合的T細胞百分比在不同患者中都是不一樣的。
本文研究結果證實，T細胞的結合水平或許并不能指示藥物的功能效應，后期研究人員還需要對T細胞的增殖水平進行測定。研究者Akio Osa說道，對于任何既定的患者而言，我們都需要獲取比藥物在血液中水平更多的信息，目前我們還需要深入研究測定與T細胞所結合的納武單抗的水平以及T細胞增殖的程度，從而才能為患者制定更加精準的療法決策，而本文中我們所開發的方法只需要一滴血就來完成上述分析。
通過對兩組參與者進行研究，研究人員闡明了測定T細胞結合程度和增殖速度的重要性，當第一組參與者機體的T細胞增殖水平較低時，其對療法并沒有產生反應，而在第二組參與者中，當其機體T細胞增殖水平升高時，其機體并沒有提示腫瘤生長。最后研究者說道，我們所開發的將監測納武單抗結合及T細胞增殖狀態進行組合的策略或許能夠幫助更好地確定藥物的治療效果，這種新方法優于當前僅監測納武單抗在血液中水平的策略。
4.Nat Med：放射治療可誘導肺癌細胞對CTLA-4阻斷產生應答
doi:10.1038/s41591-018-0232-2
放射治療能夠促進抗腫瘤T細胞的激活，這種作用依賴受放射線照射的腫瘤中誘導表達的I型干擾素。而有研究證實在腫瘤小鼠模型中I型干擾素是實現遠端抗腫瘤應答的關鍵因素。接受放射治療和CTLA-4阻斷聯合治療的病人如何實現遠端應答，其中的機制還不清楚。最近來自美國威爾康奈爾醫學中心的研究人員在國際學術期刊Nature Medicine上報道了他們關于上述問題的最新研究進展。
在這項研究中，研究人員在抵抗化療并發生轉移的非小細胞肺癌病人體內發現放射治療和CTLA-4阻斷能夠誘導系統性抗腫瘤T細胞的出現，對于這些病人來說，抗CTLA-4抗體無法單獨發揮有效作用，與化療藥物聯合使用也沒有有效的治療效果。
研究人員在18%的入組病人體內觀察到客觀應答反應，31%病人的病情得到了控制。在放射治療后血清IFN-β出現增加，血液T細胞克隆的早期動態變化是最強力的應答預測事件，也證實了臨床前研究的機制研究結果。他們又對一個產生應答的病人進行功能性分析發現CD8 T細胞在體內出現快速擴增，放射治療誘導一個編碼新抗原的基因出現表達上調，而CD8 T細胞可以識別這種新抗原。這項研究也支持了放射治療可以將抗原突變暴露給免疫系統的假設。
5.Cancer Dis：靶向抑制Aurora B激酶或可對pRB缺失的肺癌有更好療效
doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0389
小細胞肺癌占肺癌總數的15%，是一種惡性且具致死性的肺癌，目前治療手段非常有限，而且患者的5年生存率低于5%。之前研究發現小細胞肺癌的發生常與RB1和TP53這兩個抑癌基因的失活有關。相較于其他類型的肺癌，小細胞肺癌有更好的化療及放療療效。但因為小細胞肺癌確診時腫瘤很可能已經廣泛擴散，小細胞肺癌往往很難治愈。
RB1基因的產物pRB的經典功能是抑制E2F轉錄因子家族。pRB在有絲分裂過程中發揮的作用既可以依賴E2F也可以不依賴E2F。來自美國丹納法博癌癥研究所的研究人員在缺失RB的小細胞肺癌的細胞系中進行RB1的條件性表達，結合CRISPR/Cas9合成致死篩選，發現pRB缺失導致的依賴性關系。
通過篩選，研究人員發現缺失RB1的小細胞肺癌細胞系高度依賴與染色體分離有關的多個蛋白，其中包括Aurora B激酶。絲/蘇氨酸蛋白激酶AuroraB在大多數惡性腫瘤中均高表達,在細胞周期中的作用直接影響了基因組的穩定,它的異常調控可導致腫瘤的發生,Aurora B高表達與肝細胞癌、肺癌等腫瘤的預后也密切相關。因此, AuroraB被視為具有很好市場潛力的抗腫瘤藥物開發的一個新靶點,并受到極大的重視。
6.
doi:10.1016/j.jmoldx.2018.06.008
非小細胞肺癌（NSCLC）通常是致命的，因為大多數病例被診斷出來時已經錯過了最佳的手術治療時期。為了改善預后，研究人員正在開發一種新的血液檢測方法，以便在疾病早期得到準確的診斷。根據最近發表在《The Journal of Molecular Diagnostics》雜志上的一篇報道，一種新技術，即電場誘導釋放和測量（EFIRM），對檢測血液中與肺癌相關的兩種表皮生長因子受體（EGFR）突變具有高度敏感性和特異性。相比之下，該平臺相對便宜并且能夠進行高通量測試。
研究人員收集了248例放射學測定的肺結節患者的血漿樣本。其中，44例被診斷為I期或II期NSCLC（23例經活檢證實為良性肺結節，21例為I期或II期腺癌）。 EFIRM能夠在12個樣本中的11個中檢測到p.L858R突變，并且在9個樣本中的7個中檢測到外顯子19del突變，導致靈敏度大于90％且特異性為80％。
研究人員強調，這項研究并未提供直接證據證明檢測個體血漿中的EGFR突變可預測患者患有癌癥。未來的工作將探討在循環中發現EGFR突變是否具有任何預測價值。目前，EFIRM液體活檢可能有助于指導無法獲得活組織檢查材料的患者的治療選擇。
7.Science：重大發現！前列腺和肺部中的小細胞癌竟是由相同的機制導致的
doi:10.1126/science.aat5749; doi:10.1126/science.aav1044
長期以來，人們認為肺部、前列腺、膀胱和其他組織中的小細胞癌僅在名字上是相似的，而且它們被腫瘤學家視為不同的實體加以治療。不過近年來的研究已提示著來自不同器官的小細胞癌可能是由共同的機制促進的。
在一項新的研究中，為了研究這些不同組織中的小細胞癌之間存在的潛在相似性，來自美國加州大學洛杉磯分校等研究機構的研究人員首先將攜帶著5種基因（統稱為PARCB）的人前列腺細胞移植到小鼠體內。當這些人前列腺細胞在小鼠體內生長時，它們表現出人SCNC的獨特特征。相關研究結果發表在2018年10月5日的Science期刊上，論文標題為“Reprogramming normal human epithelial tissues to a common, lethal neuroendocrine cancer lineage”。
這些研究人員首次發現盡管前列腺細胞和肺細胞在處于健康狀態時具有非常不同的基因表達模式，但是當它們轉化為小細胞癌時，它們具有幾乎完全相同的基因表達模式。這項研究提示著不同類型的小細胞癌盡管來自不同的器官，但是它們具有相類似的進化方式。
8.MCP：科學家鑒別出治療非小細胞肺癌的新型藥物組合
doi:10.1074/mcp.RA118.000713
近日，一項刊登在國際雜志Molecular & Cellular Proteomics上的研究報告中，來自Moffitt癌癥研究中心的科學家們通過研究利用一種新技術鑒別出了治療非小細胞肺癌（NSCLC）的新型藥物組合。
研究人員利用一種新型的數據整合方法對蛋白質組進行大規模結合研究，在肺癌中鑒別出了一種未知的米哚妥林(midostaurin)機制，米哚妥林是一種被FDA批準用來治療急性髓性白血病和系統性肥大細胞增多癥的藥物。
研究者Uwe Rix表示，這項研究中我們在非小細胞肺癌細胞中鑒別出了所有能與藥物米哚妥林相互作用的蛋白質，隨后我們利用數據分析技術檢測了與這些蛋白質相關的通路，最后鑒別出了藥物米哚妥林的三個靶點，分別為TBK1， PDPK1和AURKA，這些靶點對于米哚妥林在肺癌細胞中發揮作用非常關鍵。相關研究結果或能幫助研究人員利用米哚妥林和BI2536設計出一種組合性療法，BI2536是一種用來治療多種癌癥的蛋白抑制劑，研究者指出，相比單一使用某一種藥物而言，這種組合性療法或能有效抑制非小細胞肺癌的生長。
9.Clin Cancer Res：發現一種新抗體可以有效治療小細胞肺癌
doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-0018
巖藻糖GM1神經節苷脂類糖(FucGM1)是很大比例的人小細胞肺癌（SCLC）腫瘤中表達的腫瘤相關抗原，但是大多數正常的成人組織缺少這個物質，因此它是免疫腫瘤學的一個潛在靶標。而近日來自BMS和斯坦福大學等機構的研究人員就開發出了一種新型非巖藻糖化的人源化IgG1抗體BMS-986012，可以特異性靶向結合FucGM1，研究人員在臨床前實驗中評估了其抗癌療效，相關研究成果于近日發表在《Clin Cancer Res》上，題為“A Novel, Fully Human Anti–fucosyl-GM1 Antibody Demonstrates Potent In Vitro and In Vivo Antitumor Activity in Preclinical Models of Small Cell Lung Cancer”。
圖片來源：Clin Cancer Res。
研究人員使用了SCLC細胞系、小鼠異種移植模型及同種移植腫瘤模型，分別在有（或者沒有）化療藥和免疫檢查點抑制劑的情況下評估了該化合物的抗癌療效。研究人員發現BMS-986012展現出了對FcγRIIIa (CD16)很高的親和力，從而增強了該抗體針對表達FucGM1的癌細胞系的抗體依賴的細胞毒性（ADCC）。研究人員也在補體依賴的細胞毒性實驗(CDC)和抗體依賴的細胞吞噬實驗（ADCP）中觀察到了BMS-986012介導的腫瘤殺傷效應。
在幾種小鼠SCLC模型中，當該抗體劑量大于或等于0.3 mg/kg時就會使腫瘤消退，當與標準化療藥物順鉑或者依托泊苷聯合使用時抗癌療效更好。在同源移植模型中，研究人員對來源于基因工程化SCLC細胞的腫瘤模型進行了BMS-986012或者抗FucGM1的鼠源IgG2a Fc抗體的治療，并評估了其反應。當與抗PD-1或者抗CD137抗體聯合使用時，治療效果得到了顯著的提升。
10.JAMA Oncol: 生物標志物能夠提高肺癌的風險預估
doi:10.1001/jamaoncol.2018.2078
根據最近發表在《JAMA oncology》雜志上的一篇文章，基于生物標志物能夠提高肺癌的風險診斷準確率。
該研究的作者是來自法國里昂大學國際研究所的Florence Guida博士等人。作者們通過手機108位在最近一年來被診斷患有肺癌的患者的血液樣本以及對照組216名吸煙的健康人群的血液樣本進行了比較分析，并且建立了風險預測的模型?；谏鲜瞿Ｐ?，以及利用一系列被選取的生物標志類蛋白質（包括CA125, CEA, CYFRA21-1以及SFTPB等等），并且將其與目前傳統的風險預估模型進行了比對。
研究結果顯示，通過結合吸煙情況以及生物標志物的存在情況建立的整合性預估模型的準確率能夠達到83%，而相比之下僅僅通過吸煙指數進行估計的準確率則只有73%。通過其他方面的比較，作者也驗證了上述整合性的模型要比傳統的吸煙指數模型更為準確。（生物谷 Bioon.com）
